特徴あるプログラム【Neuroscience Course】Special Lecture Tokuron

特徴あるプログラム【Neuroscience Course】Special Lecture Tokuron

題 目：日本人統合失調症患者の遺伝的要因の同定     Title : Identification of genetic factorsrelated to the schizophrenia in Japanese population講 師：ALEKSIC Branko  (特任准教授　名古屋大学大学院医学系研究科　国際医学教育学)Lecturer:　ALEKSIC Branko(Designated associate professor, International medical,Graduate School of Medicine, Nagoya University)日 時：令和8年1月15日（木）17:00より90分(Zoom)Time and Date : January15th at 17:00言 語：英語      Language : English関係講座•部門等の連絡担当者：細胞生理学（内線2042,2047）Contact :Department of Cell Physiology（ext. 2042,2047）※Zoomにて開催します。 This lecture is held through Zoom. ※学外者の聴講を防ぐため、事前登録制とします。講義開始時間までに事前登録をしてください。Zoomの事前登録URLは前週金曜日に学務課よりメールで送信される通知を確認してください。 To prevent attendance by outsiders, this lecturerequires registration. Please register in advance by the start time of thelecture. The URL for class registration of this lecture will be announced bythe e-mail“【med-all】RKR&TPRO Lectures Scheduled Coming Week” sent on Friday of theprevious week.※事前登録に使用するメールアドレスは大学より付与されるメールアドレスのみ認めます。（gmailやhotmailは認めません。） We only accept Nagoya University e-mail address forregistration. Student can't use Gmail, hotmail, etc.. ※講義当日は、事前登録で登録したメールアドレスへ送られたミーティングID・パスワードから参加して下さい。On the day of the lecture, please join using themeeting ID and password sent to the email address you registered.※講義中の録画・録音は禁止します。 Recording this class is not allowed. ※講義中はカメラをオンにして下さい。 Please turn on a camera during class time. ※出席はTACTを用いて行います。TACTへ入力するキーワードは講義中にお知らせします。 Attendance is checked through TACT. The keyword forTACT will be provided during class time.(概要)我々は日本人統合失調症患者を用いたゲノムワイド関連解析（GWAS）を本邦にて初めて行った。研究は、totalで50000以上のSNPを対象とするaffymetrix5.0を用い、600名の統合失調症患者と同人数の健常コントロールを対象とした。関連する上位200のSNPに関しては、さらに合計3000名のcase-controlサンプルを用いて、追加の関連解析を行った。この研究はcommon disease-common variant model、つまり統合失調症のような、ありふれた、進化にとって中立的（生殖率への影響の弱い）で、多数の遺伝子が関与していると考えられる疾患は、多数の頻度の高い変異（common variants）が原因となっている考え方に基づいている。このモデルでは、それぞれの変異は弱いリスク（genotype relative risk 1.05-1.3）しか示さず、疾患の遺伝要因は、これらが多数集まった結果と考える。　次に、GWAS研究において強い関連を示した領域に存在する遺伝子のリシークエンス研究を行った。この手法は、common disease-rare variants modelに基づく。このモデルでは、頻度は低いが、高い疾患寄与率を持つ変異が集積することで病気の原因となると考える。我々はマイクロアレイを用いて320名の統合失調症患者のある候補遺伝子のリシークエンスを行ったところ、それまで報告のされていなかった40以上の変異を発見し、さらにその変異に関してcase contorolサンプルを用いて関連解析を行った。　最後に、我々は今回のGWAS研究において、最新アルゴリズムを用いてcopy number variants(CNV)についても検討した。その結果、これまでに統合失調症への関与が示唆されている領域のCNVを３種類（1q21.1領域の欠失、NRXN1領域の欠失、16p13.11領域の重複）同定した。しかし、既報で示唆されたように、大規模CNV（>500kb）が統合失調症患者に有意に集積しているという結果にはならなかった。（abstract)We have completed the first stage of the first schizophrenia genomewide association in the Japanese population. Our experimental design was basedon affymetrix 5.0 SNP, a platform that can interrogate 500000 genetic markers(SNPs), and same number of so called CN probes for evaluation of the copynumber status across the human genome. The sample was comprised of 600 schizophrenic patients and same numberof healthy controls.Based on the results of our GWAS we followed up top 200 signals usinglarge Japanese case control sample (N=3000 individuals). The project is basedon common disease – commonvariant model, which holds that common, evolutionary neutral (low effect onreproductive fitness), multigenic disease (such as schizophrenia) may besignificantly influenced by common genetic variants. In this scenario, eachvariant confers modest risk (for example, genotype relative risks 1.05–1.3) but the total genetic effect is cumulative.The second part of the GWAS follow up is related to mutation screeningof the genes that are in the region of the positive association signals. Thisstrategy is based on common disease – rare variant hypothesis. In the rare variant model, there can be highgenetic variant heterogeneity, with low frequencies of each variant, whichcollectively account for large proportion of cases.  We selected 4 genes based on our GWAS resultsand prior biological studies. We have developed microarray based, customgenotyping platform and did mutation screening of 320 patients suffering fromschizophrenia. We identified more than 40 novel variants and those variantswere followed up using large Japanese case control sample.The last part of our genome wide association study was evaluation ofcopy number variants (CNVs). In order to calculate CNV status we used thehybridization intensity data from GWAS project. Appling the latest algorithmfor calculation of CNV, we provide support for three previous findings inschizophrenia, as we identified one deletion in a case at 1q21.1, one withinNRXN1, and four duplications in cases and one in a control at 16p13.1, a locusfirst implicated in autism, and later in schizophrenia. There was anon-significant trend for excess of CNVs in schizophrenia (p=0.087), however wedid not confirm the previously implicated association for very large CNVs(>500kb) in this population.